INTERACCIONES CELULARES.

La superficie celular.

Es muy raro que una célula esté rodeada sólo de una membrana plasmática. La mayoría de las células tiene una pared que se forma justo por debajo de la membrana.

La matriz extracelular que rodea a las células de los organismos pluricelulares, realiza funciones como sostener, realizar uniones entre células o actúa como barrera de defensa.

¿Cómo se conectan y comunican las células adyacentes?

La célula es un ente social.

Los organismos unicelulares viven en habitats junto a otros organismos unicelulares y forman un ecosistema.

Las 500 especies de bacterias que viven en tu boca compiten entre sí por el espacio y los nutrientes.

Cuando las bacterias cooperan entre ellas secretan una capa orgánica que recubre a la célula y la une a superficies, se crea el sarro.

La Pseudomona aeruginosa secreta una película orgánica que tiene moléculas señal para reclutar a otras P. aeruginosa, todas se unen y se establecen en la superficie del pulmón y todas juntas secretan colectivamente una película que las protege tento del sistema inmune como de los antibióticos.

Los contactos físicos entre células son la base de la pluricelularidad.

En organismos pluricelulares las células se unen entre sí mediante modificaciones de sus membranas: LAS UNIONES INTERCELULARES.

1. Tipos por su extensión.
   1. Zónula: todo el contorno de la célula, normalmente en el polo apical. Ejemplo: células de epitelio intestinal (enterocitos)
   2. Mácula: Unión puntual que afecta a una zona concreta de la membrana plasmática. Ejemplo: células epidérmicas de estrato prismático.
   3. Fascia: intermedias. Ejemplo: células musculares cardiacas.

2. Tipos según estructura y función:

	COMUNICANTES	ESTRECHAS	ADHERENTES O DESMOSOMAS
ESPACIO INTERCELULAR	30nm	Hermética o íntima, tipo zónula	25 a 40 nm
COMUNICA POR	Hendidura, gap, poro.	Cremallera mediante prot transmb:JAM claudina, ocludina	desmosomas
MEDIANTE	Conexones 9,5 nm 6 moléculas de conexina, canal acuoso de 2 nm	Zónula-ocludens: ZO-actina.	Proteína transmembrana célula-célula: cadherina	Proteína transmembrana célula-matriz: integrina	Proteínas de unión entre proteínas transmembrana y citoesqueleto
PERMITEN EL PASO DE	Moléculas grandes	Células del sistema inmunológico	Moléculas de bajo peso molecular.
FUNCIÓN	Cooperación metabólica, sincronización, sinapsis.	Crear filtros, impedir la difusión.	Soportar tensiones, comunicar, nutrir y dar unidad estructural.
INHIBICIÓN	Cuando se cierra el canal acuoso.	Apertura ZO-actina	no	no	no
EJEMPLO	Células musculares lisas del miometrio del útero. Neuronas contiguas.	Endotelio, enterocitos, hepatocitos.	Células del epitelio de intestino delgado	Célula epitelial y su lámina basal del tejido de sostén	Células epiteliales, bajo los desmosomas en banda

para saber más

Los complejos de unión se clasifican según su forma, las moléculas de adhesión que los componen, los elementos a los que se unen y sus interacciones con el citoesqueleto. La primera vez que se observaron fue con el microscopio electrónico y se clasificaron morfológicamente, pero fueron las técnicas de biología molecular las que permitieron desentrañar sus estructuras moleculares.

1. Uniones estrechas

Figura 1. Esquema de las uniones estrechas de las células epiteliales del digestivo. La estructura molecular parece ser similar en los distintos tipos de epitelios. (Modificado de Niessen 2007).

Las uniones estrechas o zonula occludens (Figura 1) se encuentran en diferentes tipos celulares, como en las partes apicales de los epitelios, en los endotelios del sistema nervioso, en los hepatocitos, y en el tejido muscular cardiaco. Establecen uniones tan fuertes y estrechas entre las células contiguas que prácticamente no dejan espacio intercelular entre sus membranas plasmáticas.

En el caso de las células epiteliales forman una especie de cinturón que rodea todo el perímetro celular. Además de mantener cohesionadas fuertemente a las células realizan otras dos funciones. En los epitelios, por ejemplo en el epitelio digestivo, impiden la difusión intercelular de moléculas evitando que las sustancias del interior del tubo digestivo penetren en el organismo por los espacios intercelulares. Esto obliga a las sustancias a ser captadas selectivamente por parte de las células epiteliales, donde son transformadas y liberadas al torrente sanguíneo. Pero, además, las uniones estrechas permiten la polaridadde las células epiteliales puesto que impiden la difusión lateral de moléculas insertas en sus membranas celulares, incluidos lípidos. Es decir, actúan como una barrera física a la difusión lateral de las moléculas de la membrana plasmática. Con ello se consigue una zona o dominio apical con un juego de moléculas distinto al que hay en el domino latero-basal de la célula epitelial. Esta separación es importante para establecer un camino de captación y liberación de sustancias desde el exterior hacia el interior.

En los capilares del sistema nervioso central las células endoteliales están unidas por uniones estrechas que contribuyen a establecer la barrera hematoencefálica, la cual es un filtro importante para las moléculas que tienen intercambiarse entre la sangre y las neuronas y glía

Las uniones estrechas están formadas por más de 40 proteínas diferentes. La moléculas transmembrana son la ocludina, una familia de moléculas denominadas claudinas, y las proteínas JAM (junctional adhesion molecules). Las claudinas parecen ser las más importantes en el establecimiento de la unión de adhesión y en estas uniones forman unos poros que dejan pasar ciertos iones por el espacio extracelular, no más de 1 nanometro de diámetro. Hay 20 tipos de claudinas, cada una de las cuales forma uno poro extracelular distinto y así los epitelios pueden modificar la selectividad de su permeabilidad intercelular según el tipo de claudina que expresen. Las ocludinas no son estrictamente necesarias para la formación de la unión estrecha, pero si para mantener la estabilidad y la función de barrera. Las proteínas JAM forman conexiones intercelulares, pero su función parece ser más importante en la estabilización de el complejo de unión. El dominio intracelular de estas moléculas interactúa con otras moléculas denominadas ZO (zonula occludens), las cuales forman un entramado que interacciona con los filamentos de actinadel citoesqueleto y con otras proteínas citosólicas que desencadenan cascadas de señalización. Una observación interesante en algunos tipos celulares es que las uniones estrechas parecen depender de la presencia de uniones adherentes.

2. Uniones adherentes

Las uniones adherentes o zonula adherens (zonula adherens) son complejos de unión que se forman en las células epiteliales y que se sitúan próximas y basales a las uniones estrechas. Su misión es unir células vecinas. Son los primeros complejos de unión que se forman durante el desarrollo de los epitelios, aparecen antes que las uniones estrechas, por lo que parecen actuar en procesos morfogenéticos durante el desarrollo embrionario. Al igual que las uniones estrechas forman una estructura a modo de cinturón en todo el perímetro celular. Las E-cadherinas y las nectinas son las moléculas encargadas de realizar las conexiones célula-célula con su dominio extracelular, mientras que al intracelular se unen moléculas como se encuentran las β- y α-cateninas, la catenina p120 y la afadina. Estas proteínas hacen de intermediarias entre las moléculas de adhesión y los filamentos de actina del citoesqueleto. La β-catenina puede desencadenar cambios en la expresión génica cuando se desplazan hasta el núcleo.

Las uniones adherentes se ensamblan de manera secuencial. Primero se forman uniones mediadas por las nectinas, que forman enlaces relativamente débiles, y luego reclutan a las cadherinas que son las que establecen uniones más fuertes y estables. Pero además, parece que la formación de las uniones adherentes posibilita la formación de las uniones estrechas, al menos en algunos tipos celulares. Las ocludinas, más su entramado intracelular de proteínas asociadas, se ensamblarían a partir de las uniones adherentes, y parece que las proteínas ZO tienen un papel relevante en este proceso.

Aunque para mantener la integridad de los epitelios son necesarias las uniones estrechas, uniones adherentes y desmosomas, sólo las uniones adeherentes son necesarias para los movimientos coordinados de células de poblaciones celulares dentro de los epitelios, un fenómeno que es relativamente frecuente. Las uniones célula-célula de esos complejos de unión permiten un cableado que se extiende en la población celular y hacen que estas células actúen de forma coordinada. Por ejemplo, para tapar una herida en un epitelio.

3. Desmosomas

Los desmosomas o macula adherens (Figura 2), al contrario que los dos complejos de unión anteriores, establecen conexiones puntuales en forma de disco entre células vecinas, como si fuesen remaches. Son muy abundantes entre las células epiteliales y entre las musculares, pero también en otros tejidos como el nervioso. Las uniones entre células están mediadas por moléculas del tipo cadherinas denominadas desmogleínas y desmocolinas. El dominio intracelular de estas cadherinas contacta con los filamentos intermedios como las queratinas, gracias a proteínas intermediarias.

Figura 2. Organización y composición de los desmosomas (modificado de Huber 2003)

4. Hemidesmosomas

Los hemidesmosomas (Figura 3) y las uniones focales establecen uniones fuertes entre las células y la matriz extracelular. En ambos casos las uniones se establecen por integrinas. Los hemidesmosomas unen las células epiteliales a la lámina basal gracias al dominio extracelular de la integrina, mientras que el dominio intracelular contacta con los filamentos intermedios citosólicos (Figura 4). Aunque los hemidesmosomas parecen desmosomas sin una de sus mitades, molecularmente son diferentes. Las uniones focales unen a las células con diversos tipos de matrices extracelulares gracias a otro tipo de integrinas que en su dominio intracelular contacta con los filamentos de actina.

Figura 3. Esquema un hemidesmosma localizado en la base de un epitelio de mamífero. (Modificado de Hahn 2001)
Figura 4. Imágenes de microscopía electrónica de transmisión de la epidermis mostrando desmosomas y hemidesmosomas.

Algunos autores suelen colocar en este apartado de estructuras cohesivas macromoleculares a las uniones en hendidura. Estas son uniones entre células establecidas por unas moléculas denominadas conexinas. Sin embargo, las uniones en hendidura no tienen como principal misión cohesionar tejidos sino permitir la comunicación directa entre citoplasmas de células vecinas, gracias a los canales que crean las conexinas. Por tanto, veremos estas estructuras cuando hablemos de la comunicación celular.

Comunicación célula

Las uniones en hendidura, o mejor denominadas como uniones intercelulares, son complejos moleculares a modocanales que se disponen en las membranas plasmáticas de células contiguas y que permiten la comunicación directa entre los citoplasmas de dichas células. Virtualmente todas las células de tejidos sólidos animales, aparte de por otros mecanismos, se pueden comunicar con sus vecinas mediante uniones en hendidura. Aunque estas uniones se explican tradicionalmente en el apartado de los complejos de unión, los cuales tienen una misión de adhesión, debería estudiarse junto con los mecanismos de comunicación celular, pues ésta es su principal misión. Fueron descubiertas en la década de los 60 del siglo XX con inyecciones de colorantes, los cuales se inyectaban en el interior de una célula y más tarde se podían observar en el interior de otras células contiguas. Cosa que sólo podría explicarse por una comunicación directa entre sus citoplasmas.

1. Morfología y estructura

En las imágenes de microscopía electrónica de transmisión las uniones en hendidura aparecen como segmentos rectos formados por dos membranas plasmáticas de células contiguas, donde el espacio intercelular está tan obliterado que no se puede observar a no ser a grandes aumentos. Este espacio intercelular varía entre 2 y 4 nm. Sin embargo, tridimensionalmente son como manchas o placas un tanto irregulares localizadas en la membrana plasmática, cuyo tamaño y forma dependen del tipo celular y del estado fisiológico en que se encuentre. Por ejemplo, en las células hepáticas pueden medir 0.3 mm de diámetro.

Las uniones en hendidura están formadas por proteínas transmembrana que se asocian para formar canales. Estas proteínas se denominan conexinas (Figura 1). Se han encontrado 21 genes que codifican para conexinas diferentes en cordados. En humanos hay 21 genes para conexinas. 6 conexinas juntas forman un conexón o hemicanal, el cual se situa en la membrana plasmática de una célula alineado con otro hemicanal en la célula contigua, y juntos forman un canal, de unos 1,5 nm de diámetro, completo y continuo. El canal permite el paso de sustancias de bajo peso molecular, menos de 1000 a 1200 daltons, entre ambos citoplasmas, aunque en insectos pueden ser mayores. Una zona de unión en hendidura está formada por un número variable de canales, pero se han encontrado hasta 10000 canales que implican a unas 120000 conexinas.

Figura 1. Síntesis, ensamblaje y formación de las uniones en hendidura. Los citoplasmas amarillento y verdoso pertenecen a células contiguas (modificado de Laird et al., 2015).

Función

El poro del canal permite el paso de sustancias como iones, azúcares sencillos, segundos mensajeros como el AMPc o calcio, aminoácidos, o pequeños ARNs, pero no proteínas, lípidos o moléculas largas de ARN.

Las uniones en hendidura, al permitir la libre difusión entre células vecinas, hacen posible un acoplamiento eléctrico y metabólico entre células vecinas. Por ejemplo, hay acoplamiento entre neuronas que permite sincronizar sus cambios en el potencial de membrana, además de acelerar la transmisión nerviosa, puesto que evita el proceso de liberación y transducción de neurotransmisores. Las uniones en hendidura entre neuronas forman las denominadas sinapsis eléctricas. Asimismo, las células gliales del sistema nervioso forman una red de células conectadas por uniones en hendidura. Las contracciones rítmicas del músculo cardiaco, las del útero durante el parto, del músculo liso del digestivo durante las contracciones peristálticas, o las de los músculos del iris del ojo para acomodarse a diferentes intensidades de luz, son una consecuencia del acoplamiento celular por uniones en hendidura. Otras células no excitables, como los hepatocitos o las células somáticas de los folículos ováricos están sincronizadas metabólicamente por las uniones en hendidura. La agregación plaquetaria que ocurre en las paredes de las arterias es importante para sellar los vasos sanguíneos. Las uniones en hendidura se forman entre las plaquetas adheridas a la pared arterial comunicando el interior de las plaquetas y favoreciendo una mayor adhesión entre ellas.

La permeabilidad de las uniones en hendidura puede ser modulada por la célula, mediante la expresión de diferentes tipos de conexinas. Esto depende del tipo celular y del estado de diferenciación de la célula. Las propiedades del hemicanal depende de las conexinas que lo formen, pueden ser homoméricos (la misma conexina) o heteroméricos(distintas conexinas forman en mismo hemicanal), pero no todas las combinaciones están permitidas. La mayoría de las células expresan al menos dos tipos de conexinas. Además, los canales pueden ser homotípicos, cuando los dos hemicanales que forman un canal son iguales, heterotípicos, cuando son diferentes.

Los hemicanales no están permanentemente abiertos sino que más o menos aleatoriamente cambian entre abiertos y cerrados. El porcentaje de tiempo que permanecen abiertos depende de diversos factores como el pH interno, la concentración de ciertos iones, por ejemplo una alta concentración de calcio citosólica, o por señales externas como la dopamina en algunas células de la retina. Prácticamente todos los hemicanales son sensibles al voltaje la membrana. Estos tipos de regulación serían a corto plazo o rápida. La comunicación por uniones en hendidura también se puede regular a largo plazo. Las placas de hemicanales que forman las uniones en hendidura son muy plásticas: se forman de nuevo, crecen, se dividen, se fusionan, decrecen y desaparecen. La célula puede regular el número de hemicanales en la membrana por procesos de endocitosis, retirándolos de la membrana, o exocitosis, aportándolos a la membrana. Pero también se puede controlar el ensamblado de los conexones o modificaciones post-trasduccionales como la fosforilación de las conexinas. Se ha comprobado que los nuevos hemicanales se añaden al borde de la placa de la unión en hendidura y que los del centro son retirados. Hay un reciclado continuo que lleva a una renovación completa de los conexones de una placa en cuestión de horas.

Mutaciones en los genes de las conexinas provocan hasta 14 enfermedades conocidas tales como la sordera, dermatopías, cataratas, cardiomiopatías, y varios tipos de cáncer. Estudiando casos patológicos se ha encontrado que algunas células podrían usar los hemicanales para otra actividad diferente a la de comunicación intercelular. Así, se ha propuesto que los hemicanales podrían servir bajo ciertas circunstancias para establecer una comunicación directa entre el citosol y el medio extracelular.

Las panexinas son unas proteínas transmembrana que se descubrieron en al año 2000. Se han encontrado sólo tres panexinas: 1, 2 y 3. Aunque no muestran una secuencia de aminoácidos homóloga a las conexinas, su estructura tridimensional en la membrana es similar y también forman hemicanales hexaméricos. La panexina 1 se expresa en todos los tejidos, mientras que la panexina 2 parece restringirse al sistema nervioso central, y la 3 al hueso, cartílago y piel. Estos hemicanales no sirven para comunicar con otra células citoplasma-citplasma, puesto que no se alinean con otros hemicanales de panexinas de células vecinas para formar canales, sino que forman hemicanales aislados en las membranas que comunican el citoplasma con el espacio exterior. De esta manera la célula puede liberar moléculas de bajo peso molecular como las purinas y que actuarían de forma paracrina.